Біологія нюху—загадка—ШІ допомагає її розгадатиКеррі Сміт, 3 вересня 2024
Вчені починають зламувати диявольськи складний код, який допомагає нам відчувати запахи.Запах у лабораторії був новим.
Це було,якщо казати мовою бізнеса, живуче: більше тижня запах чіплявся за папір, на якому він був промокнутий.
Для дослідника Алекса Вільчко це був запах літа в Техасі: кавун, а точніше, межа, де червона м’якоть переходить у білу шкірку.
«Це була молекула, яку ніхто раніше не бачив»,—каже Вільчко, який керує компанією під назвою Osmo, що базується в Кембриджі, штат Массачусетс.
Його команда створила сполуку під назвою 533 як частину своєї місії з розуміння та оцифрування запаху.
Як показує молекула 533, його мета—розробити систему, яка може виявляти, передбачати або створювати запахи—є складною задачею.
«Якби ви подивилися на структуру, ви б ніколи не здогадалися, що вона так пахне».
Це одна з проблем із розумінням запаху: хімічна структура молекули майже нічого не говорить про її запах.
Дві хімічні речовини з дуже схожими структурами можуть мати дуже різні запахи; і дві надзвичайно різні хімічні структури можуть виробляти майже ідентичний запах.
І більшість запахів—кави, камамбера, стиглих помідорів—є сумішшю багатьох десятків чи сотень молекул аромату, що ускладнює розуміння того, як хімія породжує нюхові відчуття.
Інша проблема полягає в тому, щоб зрозуміти, як запахи співвідносяться один з одним.
Зі зору спектр являє собою просту колірну палітру: червоний, зелений, синій і всі їхні проміжні закручені кольори.
Звуки мають частоту і гучність, але для запаху немає очевидних параметрів.
Де запах, який можна ідентифікувати як «іній», поєднується з «сауною»?
Робити прогнози щодо запаху—справжня проблема, каже Джоел Мейнленд, нейробіолог із Monell Chemical Senses Center, незалежного дослідницького інституту у Філадельфії, штат Пенсільванія.
Тварини, включно з людьми, розробили надзвичайно складну систему декодування, яка відповідає величезному репертуару молекул запаху.
Вся сенсорна інформація обробляється рецепторами, і запах нічим не відрізняється—хіба що масштабом.
Для світла людське око має два типи рецепторних клітин; для нюху їх 400.
Яким чином сигнали від цих рецепторів поєднуються, щоб викликати певне сприйняття, незрозуміло.
Крім того, з самими рецепторними білками важко працювати, тому те, як вони виглядають і як вони функціонують, здебільшого залишається здогадками.
Проте все починає змінюватися завдяки вдосконаленню структурної біології, аналітики даних і ШІ.
Багато вчених сподіваються, що розгадування нюхового коду допоможе їм зрозуміти, як тварини використовують це важливе чуття, щоб знайти їжу чи пару, і як воно живиться в пам’яті, емоціях, стресі, апетиті тощо.
Інші намагаються оцифрувати запах, щоб створити нові технології: пристрої, які
діагностують захворювання на основі запахів [
Чи можуть щури та собаки виявляти хвороби краще, ніж найкраще лабораторне обладнання? (19.06.2024):
https://www.nature.com/articles/d41586-024-01751-9]; кращі, безпечніші засоби від комах; і доступні або більш ефективні ароматичні молекули для ринку ароматизаторів і ароматів вартістю 30млрд доларів США.
Принаймні 20 фірм-початківців намагаються створити електронні носи для застосування в галузі охорони здоров’я та громадської безпеки.
Усе це сприяє сплеску досліджень біології нюху, каже Сандіп Роберт Датта, нейробіолог з Гарвардської медичної школи в Бостоні, штат Массачусетс.
"Запах має момент",—каже він.
Нюхальні машиниНавіть для експертів фізичні властивості молекули запаху зазвичай мало дають зрозуміти, як вона насправді пахне.
Дослідники розробили кілька обчислювальних моделей, які можуть пов’язувати структуру із запахом, але ранні версії, як правило, базувалися на досить вузьких наборах даних або могли робити прогнози лише тоді, коли запахи були відкалібровані так, щоб вони мали однакову сприйману інтенсивність.
У 2020 році одна команда повідомила про модель, яка могла б передбачити, наскільки схожими були суміші в реальному світі, правильно визначивши, що запахи троянди та фіалки більше схожі один на одного, ніж будь-який з них на гостру пряність асафетиду, яку часто використовують в індійській кухні1.
Попередні спроби використання машинного навчання були хорошими, але не чудовими.
Наприклад, коли дослідники проводили конкурс на створення найкращої моделі передбачення запаху, алгоритми 22 команд змогли ефективно передбачити лише 8 із 19 дескрипторів запаху.
Минулого року команда Wiltschko, яка тоді входила до відділу досліджень штучного інтелекту Google, співпрацювала з дослідниками з Monell, включно з Mainland, щоб опублікувати карту запаху3, яка використовувала штучний інтелект.
Їхню програму було навчено шляхом надання моделі тисяч описів молекулярних структур із каталогів ароматів разом із етикетками запахів для кожного—такими термінами, як «м’ясистий» або «квітковий».
Потім дослідники порівняли систему ШІ з людськими носами.
Вони навчили 15 експертів оцінювати кілька сотень ароматів, використовуючи 55 позначок, таких як «димний», «тропічний» і «восковий».
Людям важко впоратися з цим завданням, оскільки запах дуже суб’єктивний. «Немає універсальної істини»,—каже Мейнленд.
У більшості описів запахів також бракує деталей.
Для одного запаху учасники дискусії обрали слова «гострий, солодкий, смажений, масляний».
Майстер-парфумер, якого попросили описати той самий запах, зазначив «лижний будиночок, камін без вогню».
«Це показує вам розрив»,—каже Мейнленд. «Наш лексикон недостатньо хороший».
Тим не менш, людська панель є одним із найкращих доступних інструментів для створення узгоджених дескрипторів запахів, оскільки середні рейтинги групи для різних запахів, як правило, стабільні.
За допомогою лише структури цих молекул, алгоритм штучного інтелекту добре справлявся з прогнозуванням запаху сполук порівняно з середніми груповими оцінками (див. «Однакові, але різні»), і він працював краще, ніж типовий індивідуальний нюхач.
І хоча створена ним карта була дуже складною—вона має понад 250 вимірів—вона змогла згрупувати запахи за типом, наприклад м’ясний, алкогольний або деревний.
Мейнленд каже, що ретельність алгоритму допомогла йому працювати. Люди можуть оцінити запах як фруктовий, але забувають оцінити його як солодкий.
Модель, вичерпна і терпляча, щоразу перебирає всі можливості.
Одне із завдань, над яким зараз працюють як Mainland, так і команда Osmo, полягає в тому, щоб визначити, чи може модель передбачити, як пахнуть суміші сполук, на основі їхніх компонентів.
Інша мета полягає в тому, щоб модель розробляла нові запахи, наприклад, хімічні речовини, які імітують певний запах, або є безпечнішими, стійкішими або біологічно розкладаними.
Штучний інтелект, ймовірно, не зможе зробити це сам, каже Джейн Паркер, хімік смаку з Університету Редінга, Великобританія, яка допомагала команді картографування запахів контролювати якість їхніх сполук.
«Модель може дати вам уявлення про те, що може спрацювати»,—каже вона.
Але досвід і винахідливість хіміків-людей і ароматизаторів—а також їхні добре навчені носи—все одно будуть потрібні для інновацій.
Таємничий кодЯк для експертів, так і для аматорів, біологічне обладнання для виявлення запаху однакове.
Ніс має мільйони нюхових нейронів, і кожен зазвичай експресує лише один тип рецепторів запаху (РЗ).
Родина генів, яка їх кодує, була відкрита4 на початку 1990-х років і принесла Лінді Бак і Річарду Акселю Нобелівську премію в 2004 році.
Кожен із цих типів рецепторів може розпізнавати один або кілька одорантів, і кожен одорант може розпізнаватися декількома рецепторами. Разом приблизно 400 людських РЗ
можуть реагувати на трильйон різних хімічних сполук [
Людський ніс може сприймати 1 трильйон запахів (20.03.2014):
https://www.nature.com/articles/nature.2014.14904].
Це диявольськи складна, вишукано налаштована, гнучка система—і вона має бути такою, оскільки хімія природи неймовірно різноманітна,—каже Аашіш Манглік, біохімік з Каліфорнійського університету в Сан-Франциско.
«Широта хімічних речовин, які створюють запахи, величезна».
Одним з важливих кроків у розкритті нюхового коду є знання того, як виглядають рецептори та як вони розпізнають хімічні речовини.
Але їх, як відомо, важко вивчити.
«Це найбільш стійкі мембранні білки, з якими можна працювати»,—каже Манглік.
Багато з них надто нестабільні, щоб експресуватися в клітинах у лабораторії та генерувати достатньо білка для аналізу.
Вчені розшифрували структуру двох РЗ у комах.
Ці рецептори зовсім іншого типу, ніж у ссавців, хоча нюхова «логіка», за якою вони працюють разом, ймовірно, схожа, каже сенсорний нейробіолог Ванесса Рута, чия лабораторія в Університеті Рокфеллера в Нью-Йорку розгадала обидві структури.
Ще дві рецепторні структури з нюхової системи мишей з’явилися минулого року.
Обидва вони відчувають купу хімічних речовин із явно неприємним запахом риби, мускусу чи гнилі, багато з яких є ключовими компонентами тілесних запахів тварин.
Отримання цих структур вимагало деяких «химерних підходів», каже Манглік, тому що РЗ дуже важко виростити в лабораторії.
Але минулого року він був частиною команди, якій вдалося опублікувати першу білкову структуру нюхового рецептора людини, пов’язаного з одорантом9.
Перепробувавши майже всі РЗ, які тільки могли, Манглік і його колеги знайшли таку, яка сильно виражена поза носом, у кишківнику та передміхуровій залозі, і, як наслідок, може бути легше створена в зазвичай використовуваних клітинних лініях.
Це рецептор під назвою РЗ51E2,
який реагує на хімічний пропіонат [https://www.wikiwand.com/uk/articles/Пропіонати] [
Як ми пахнемо? Перша 3d-структура людського рецептора запаху пропонує підказки (16.03.2023):
https://www.nature.com/articles/d41586-023-00818-3], який має різкий сирний запах.
За допомогою кріоелектронної мікроскопії, команда дослідила, як пропіонат зв’язується з рецептором у маленькій кишені, і як це зв’язування змінює форму рецептора та передає інформацію далі.
Побачити структуру «було справді захоплююче», каже Бак, чия лабораторія в Онкологічному центрі Фреда Хатчінсона в Сіетлі, штат Вашингтон, вивчає нюхову нейробіологію.
Але РЗ можуть виявляти стільки запахів, що «структура одного РЗ не може нам багато чого сказати»,—каже Хіро Мацунамі, біолог нюху з Університету Дьюка в Даремі, штат Північна Кароліна, який співпрацював з Мангліком у дослідженні OR51E2.
Поряд із спробами виростити їх більше, Мацунамі та його колеги намагалися зрозуміти РЗ, переробивши його.
Вони створили кілька синтетичних рецепторів, з використанням OR51E2 і частини двох десятків подібних рецепторів.
Вони вирівняли амінокислотні послідовності цих наявних ОР і вибрали найчастішу амінокислоту в кожній позиції, щоб створити середню або «консенсусну» структуру.
Потім вони виразили структуру в клітинах. Коли вони порівняли їхню синтетичну структуру з її реальним аналогом, OR51E2, вона виглядала та поводилася так само, як і її брат10.
Далі вони спробували побудувати ще один усереднений рецептор на основі OR без опублікованої структури—OR1A1—який розпізнає широкий спектр запахів, у тому числі фруктові, квіткові та м’ятні.
Вони використали обчислювальну модель, щоб дослідити, як він зв’язується з двома сполуками, обидві з яких пахнуть ментолом; сполуки зв'язуються з рецептором у різних місцях.
Команда вважає, що різні запахи, ймовірно, впливають на одне АБО різними способами.
Це допомогло б пояснити рівень складності коду запаху — і могло б пояснити, чому, наприклад, дві різні хімічні речовини можуть мати схожі запахи або чому хімічно схожі сполуки можуть пахнути настільки по-різному.
Складний карвон, наприклад, буває двох різновидів, які є дзеркальними відображеннями один одного; одна пахне м’ятою, друга–кмином чи кропом.
«Повинен існувати рецептор, який може це пояснити»,—каже Мацунамі.
Деякі дослідники використовують машинне навчання, щоб прискорити пошук структур і їхніх бажаних хімічних партнерів.
Наразі вчені ідентифікували молекули запаху, які зв’язуються лише з приблизно 20% РЗ людини.
Алгоритм прогнозування білка AlphaFold [
Що буде далі для AlphaFold і революції ШІ у згортанні протеїнів (13.04.2022):
https://www.nature.com/articles/d41586-022-00997-5] запропонував тисячі структур для одорантних рецепторів ссавців11.
А машинне навчання та моделювання допомогли Мацунамі та його колегам перевірити мільйони сполук, щоб побачити, які з них можуть зв’язуватися з двома кандидатами на структури АБО12.
Одна з молекул, яку вони знайшли, пахне апельсиновим цвітом; інший сильно меду.
«Кінцева точка мрії—зібрати дані про сотні РЗ і те, як їх активація узгоджується з хімічним складом мільйонів одорантів»,—каже Манглік.
Йти за запахомКоли запах обробляється рецепторами, ця інформація надходить до області мозку, яка називається нюховою цибулиною, яка розташована за переніссям, і далі до нюхової кори.
Схема нюху до того, як інформація надходить у кору, добре вивчена, особливо в модельних організмах, таких як плодові мушки та миші.
Але нюхова кора є більшою загадкою.
«Важко зрозуміти, що там відбувається»,—каже Бак.
Багато дослідників хочуть зрозуміти, як інформація від рецепторів організована в мозку, і які правила керують сприйняттям.
Якби це було зрозуміло, можна було б змусити тварину сприймати певний запах навіть без запаху, просто відтворивши шаблон, який вона генерує в мозку, каже Діма Рінберг, нейробіолог, який вивчає запахи в Школі медицини Нью-Йоркського університету.
Ще одна велика невідомість, каже Датта, полягає в тому, як нюхова система взаємодіє з іншими важливими ланцюгами мозку, такими як ті, що контролюють рух або навігацію.
Кілька лабораторій, у тому числі його власна, цікавляться тим, як тварини активно відчувають запахи та рухаються до них або від них.
Вловити зв’язок між запахом і поведінкою вже певною мірою можливо в мозку комах.
У плодових мушок, наприклад, вчені можуть досліджувати хімічну структуру, рецептори та мозок в одній системі.
«У комах ви можете почати охоплювати весь спектр»,—каже Рута.
Нюх комах також має значення для здоров’я людини. Комарі еволюціонували, щоб винюхувати людей, і багато комах полюють на зернові культури, на які покладаються люди.
У листопаді минулого року Osmo оголосила про грант у розмірі 3,5млн доларів від Фонду Білла та Мелінди Гейтс у Сіетлі, штат Вашингтон, спрямований на відкриття та виробництво сполук, які відлякують, приваблюють або знищують комах, які переносять хвороби.
Між тим, виявлення запахів також є великим бізнесом.
Для деяких завдань і застосувань
«електронні носи» вже є комерційно доступними [
Штучні носи мавпують собачі носи (7.04.2003):
https://www.nature.com/articles/news030331-13]: деякі призначені для виявлення запахів у їжі або вловлювання запахів у стічних водах.
Їх інтенсивно вивчають як діагностику таких захворювань, як туберкульоз, діабет і різні види раку.
Але природні нюхачі все ще мають перевагу, і навіть без повного розуміння того, як мозок обробляє запахи, вчені можуть використовувати біологічні носи для покращення хімічного сприйняття для безпеки, безпеки чи охорони здоров’я.
Класичним прикладом є собака-шукач, яка широко використовується для виявлення хімічних речовин у вибухівці чи наркотиках, але дресирувати цих тварин дорого, і є обмеження щодо того, що вони можуть виявити.
Команда Рінберга прагне поєднати виявлення запахів тварин і цифрове виявлення.
Вони розробили інтерфейс ніс–комп’ютер у мишей13, з використанням електродів, які записують сигнали від нюхової цибулини, коли миші відчувають запахи різних сполук.
Дослідники можуть декодувати ідентифікацію запаху з нейронної активності, а потім використовувати шаблони для позначення цих запахів у природних умовах.
Їхній пристрій, який зараз розробляє стартап під назвою Canaery, співзасновником якого є Рінберг, зберігає точність нюху тварини без того, щоб дослідники навчали тварину реагувати.
«Біологічний ніс—найкращий хімічний детектор»,—каже Рінберг.
«Усю машину важко перемогти».
Попри перевагу біології, багато вчених мріють про час, коли цифровий датчик запаху буде конкурувати з датчиком для інших органів чуття.
«Смартфони можуть розпізнавати зображення та звук,—каже Рута.
«Але щодо нюху нічого подібного немає».
І хоча вони знають, наскільки добре працюють біологічні носи, дослідники все ще мають багато невирішених питань.
Для Бака найпростіша поза може бути найважчою для відповіді.
«Було б добре знати, як ви отримуєте сприйняття певного запаху»,—каже вона,—як мозок, крім носа, створює відчуття троянди, наприклад, і як він відрізняє її від сутності риби.
«Як це відбувається в мозку?
Ніхто не знає",—каже вона.
«У нас ще немає техніки, щоб це зрозуміти».
https://www.nature.com/articles/d41586-024-02833-4